Ryanodin-Rezeptor-Stabilisatoren. Neue Strategie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz

Abstract

Unterschiedliche Krankheitsformen wie Arrhythmie, Herzinsuffizienz, Skelettmuskelmyopathie und Epilepsie werden neuerdings mit pathologisch gesteigerter Freisetzung („Leak“) von Ca2+ aus intrazellulären Organellen assoziiert. Intrazelluläre Ca2+-Freisetzung wird im Herzen durch kardiale Ryanodin-Rezeptoren (RyR2) vermittelt, die als intrazelluläre Freisetzungskanäle im Ca2+-Speicherorganell des sarkoplasmatischen Retikulums (SR) vorkommen. RyR2-abhängige Ca2+-Freisetzung ist essenziell für die physiologische Kontraktion und Relaxation und somit für die systolische und diastolische Herzfunktion. Die Funktion des RyR2-Freisetzungskanals wird durch 4 identische Untereinheiten und jeweils mit den Untereinheiten assoziierte Enzyme moduliert. Sowohl genetische als auch erworbene Herzerkrankungen beeinträchtigen die stabile Schließung von RyR2 in der Diastole, was zu Undichtigkeit des Kanals und SR-Ca2+-Leak führt. Die akute Form von SR-Ca2+-Leak kann zu Nachdepolarisationen des Membranpotenzials und tödlichen Arrhythmien führen, die chronische Form zu Ca2+-Verarmung der SR-Speicher und progredienter Verschlechterung der Herzmuskelfunktion bei Herzinsuffizienz (HI). Undichte RyR2 sind das pharmakologische Ziel neuer RyR-selektiver 1,4-Benzothiazepin-Derivate, die den geschlossenen Kanalzustand durch vermehrte Calstabin2-Bindung stabilisieren, SR-Ca2+-Leak verhindern und therapeutische Wirksamkeit bei Arrhythmien und Herzinsuffizienz in vivo gezeigt haben.

Different disease syndromes including arrhythmias, heart failure, skeletal myopathy, and epilepsy have been associated with abnormally increased Ca2+ leak from the intracellular organelles. In the heart, intracellular Ca2+ release is controlled by cardiac ryanodine receptors (RyR2s) which are Ca2+ release channels situated in the membranes of the sarcoplasmic reticulum (SR) storage organelles. RyR2-dependent Ca2+ release is essential for myocardial contraction and relaxation which control systolic and diastolic heart function. The function of the Ca2+ release channel depends on four identical RyR2 subunits each associated with a specific set of enzymes which modulate cardiac function. Both genetic and acquired forms of heart disease result in unstable RyR2 channel closure in diastole and detrimental SR Ca2+ leak. The acute form of SR Ca2+ leak leads to afterdepolarizations of the membrane potential which may trigger deadly arrhythmias, whereas the chronic form of SR Ca2+ leak depletes intracellular Ca2+ stores and contributes to heart failure. Leaky RyR2 channels are the pharmacological target of novel RyR-selective 1,4-benzothiazepin derivatives, which were found to stabilize the channel closed state through increased calstabin2 binding, to inhibit SR Ca2+ leak, and to exert therapeutic in vivo effects against arrhythmias and heart failure progression.